Phim Cuộc Chiến Hủy Diệt xoay quanh cuộc xâm lăng Trái Đất của một chủng tộc người ngoài hành tinh. 15 năm sau kết thúc của phần hai, một loại virus mới đã xuất hiện và xâm nhập vào những người ngoài hành tinh đang sinh sống trên Trái Đất. Loại virus này khiến những sinh vật từ thân thiện trở nên hung hãn và chống lại con người. Đội trưởng Rose Corley phải lãnh đạo một đội lính đánh thuê tinh thuệ, tham gia nhiệm vụ đến thế giới ngoài hành tinh để cứu những gì còn lại của nhân loại.