Sau Super-Villain Megamind (Ferrell) giết chết kẻ thù chàng trai tốt của mình, Metro Man (Pitt), anh ta trở nên buồn chán vì không còn ai để chiến đấu. Anh ta tạo ra một kẻ thù mới, thắt chặt (đồi), người, thay vì sử dụng sức mạnh của mình để làm tốt, bắt đầu phá hủy thế giới, định vị Megamind để cứu ngày đầu tiên trong cuộc đời.