Vài tháng đã trôi qua kể từ khi X-Men đánh bại Magneto và giam cầm anh ta trong một buồng nhựa dường như bất khả xâm phạm. Một ngày nọ, một người đột biến bởi tên Nightcrawler xâm nhập vào Nhà Trắng và cố gắng ám sát tổng thống, đưa ra một phản ứng dây chuyền của các biện pháp chống đột biến của Chính phủ. Trong khi đó, Logan đang cố gắng khám phá quá khứ của mình. Khi nhà khoa học tên William Stryker phát hiện ra trường bí mật của Giáo sư X và Cerebro, đối tác của Magneto, Mystique, đang lên kế hoạch phá vỡ nhà lãnh đạo của mình ra tù. Nhưng khi trường của Giáo sư X bị tấn công bởi Lực lượng của Stryker, Logan, Rogue, Iceman và một số ít may mắn trốn thoát. Những người vẫn gặp Boston, nơi họ tạo thành một liên minh khó chịu với Magneto để ngăn chặn Stryker và Cứu Giáo sư X.